Повече от пет десетилетия Шепърд е един от най-изтъкнатите и уважавани фигури на киното и театъра на Америка. За едни е актьор, играл в „Райски дни”, „Истински неща”, „Франсис”… За други е писател. Започва да пише за театъра през 60-те години, зарязвайки следването си за агроном, прободен от творбите на Самюъл Бекет и заразен с желанието съвременна Америка да има театрален глас.

„По онова време театърът в Щатите беше умрял. Нищо не се случваше. Американското изкуство беше освирепяло от глад“, казва Сам.

Той написва пиесите „Туристът”, „Ангелски град”, „Каубойска уста” в сътрудничество с Пати Смит, редица разкази, есета и сценария на филма „Париж, Тексас”, режисиран от Вим Вендерс.

Беше истинска легенда на „Бродуей” със своите 44 пиеси, играни при добър успех. Носител е на „Пулицър” от 1979 г. за пиесата „Заровеното дете”. Номиниран е за „Оскар” за ролята си на пилота Чък Ийгър във филма „Истински неща” на режисьора Филип Кауфман (1983). Печели наградата „Драма деск” след пиесата си „Животът на ума”. Призът „Оуби” му е присъждан рекордните единайсет пъти за пиеси, които първоначално са поставяни извън „Бродуей”. Две от тях имат и номинации за „Пулицър”. Някои от пиесите му са адаптирани за кино, например „Оглупели от любов“ (1975), заснета през 1976-а. Там Шепърд участва заедно с Джесика Ланг, с която по-късно има връзка, продължила 30 години.

Шепърд е страдал от заболяването на Лу Гериг, форма на склероза, от която е починал късно на 30 или рано на 31 юли в ранчото си в Кентъки, обграден от семейството си

През февруари излезе първият му роман – неговата последна книга: The One Inside.